El contraataque español
Con sus maltrechas tropas, Cortés se refugió en el territorio de sus aliados tlaxcaltecas. Ahí se repuso y recibió el refuerzo de hombres y armas desembarcados en el Golfo. Mientras tanto, en Tenochtitlan se había desatado una incontenible epidemia de viruela. Decenas de miles murieron, entre ellos el tlatoani Cuitláhuac. Los nobles mexicas escogieron como nuevo líder a Cuauhtémoc, quien tenía entonces unos 25 años de edad. Seis meses después de su derrota, los españoles decidieron atacar de nuevo Tenochtitlan.
Esta vez actuaron metódicamente: establecieron su base de guerra en Texcoco, principal aliado de los mexicas, y sometieron uno a uno los señoríos del Valle. Para evitar el movimiento de las canoas aztecas, construyeron una docena de pequeños barcos, armados con cañones (se les llamó bergantines).
La capital de los mexicas quedó aislada y sin alimentos. Las tropas españolas y decenas de miles de aliados indígenas iniciaron el asalto a Tenochtitlan a principios de junio de 1521. Atacaron por las tres calzadas que unían a la ciudad con el Valle, pero la resistencia mexica fue heroica. El sitio se prolongó por semanas; se luchaba casa por casa, canal por canal. El alimento y el agua potable se acabaron en la ciudad, pero los defensores seguían resistiendo, recuperando por la noche el terreno que los conquistadores ganaban difícilmente durante el día.
Al empezar agosto la defensa de la ciudad era ya imposible. Se decidió que Cuauhtémoc y otros jefes aztecas intentaran escapar por el lago, para continuar la lucha en otro lado. Sin embargo, fueron detenidos por uno de los navíos de los españoles y hechos prisioneros. En los días siguientes, lo que quedaba de la ciudad fue capturado por las fuerzas de Cortés y la resistencia indígena cesó.
Cuauhtémoc permaneció preso durante 4 años. Fue asesinado por los conquistadores durante la expedición de Cortés hacia Centroamérica en 1525. En los años que siguieron inmediatamente a las conquistas, el mando de las nuevas posesiones españolas estuvo realmente en manos de jefes militares, como Cortés y Pizarro. Sin embargo, el gobierno del rey de España necesitaba administradores ordenados, que cumplieran fielmente las órdenes de sus superiores. Además era necesario organizar la exploración metódica de los recursos naturales y de la fuerza de trabajo de las tierras conquistadas. Para cumplir esos propósitos, fueron creados organismos de gobierno. Leyes y cargos funcionarios dependientes del rey de España, que permanecería cerca de 300 años.